多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (MKI) 乐伐替尼广泛用于治疗晚期和转移性甲状腺癌。然而，甲状腺癌细胞对乐伐替尼产生耐药性的分子机制仍然知之甚少。在这项研究中，我们首次证明表皮生长因子受体 (EGFR) 介导的信号通路的激活与甲状腺癌细胞中的乐伐替尼耐药有关。

尽管甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，但目前可用的有效药物很少。Lenvatinib 是一种 MKI，已广泛用于治疗晚期和转移性甲状腺癌。不幸的是，一些癌症从治疗开始就对乐伐替尼产生耐药性或对治疗产生耐药性。因此，必须阐明乐伐替尼耐药的潜在机制，以制定更好、更有效的治疗晚期甲状腺癌的策略。日本信州大学医学院外科学系乳腺和内分泌外科的研究人员使用培养的甲状腺癌细胞系，在分子水平上研究了这些机制。

研究人员从两个亲代甲状腺癌细胞系(TPC-1 和 FRO)中建立了耐 lenvatinib 的亚系(即 TPC-1/LR 和 FRO/LR)，并发现 EGFR、细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化， Akt 在 TPC-1/LR 细胞中得到促进。此外，在获得耐药性之前，通过向亲本 TPC-1 和 FRO施用表皮生长因子(EGF) 来激活 EGFR 通路会导致乐伐替尼敏感性降低。相比之下，将 EGFR 抑制剂拉帕替尼与乐伐替尼同时施用于 EGFR 磷酸化上调的 TPC-1/LR 细胞，增强了乐伐替尼的生长抑制作用。

接下来，在移植耐乐伐替尼的 TPC-1/LR 细胞的裸鼠异种移植模型中，乐伐替尼联合拉帕替尼治疗比乐伐替尼单药治疗更显着地抑制肿瘤生长。

此外，当在六种甲状腺癌细胞系中分析乐伐替尼对信号转导途径的影响时，无论细胞系起源的组织学类型或驱动基因突变的存在如何，在所有细胞系中都观察到 EGFR 磷酸化的增强。然而，下游信号分子(如 ERK 和 Akt)的磷酸化水平在细胞系之间存在差异。